研究结果强调了神经酰胺在糖尿病药物中的潜在靶点和作用.
一个小小的化学变化——改变两个氢原子的位置——就能区分出健康的老鼠和患有胰岛素抵抗和脂肪肝的老鼠, 糖尿病和心脏病的主要危险因素. 在喂食高脂肪食物的老鼠中，这种改变防止了这些症状的出现，并逆转了肥胖老鼠的前驱糖尿病.
科学家们通过使一种叫做二氢神经酰胺去饱和酶1 （DES1）失活来改变代谢性疾病的发展轨迹。. 这样做可以阻止酶从一种叫做神经酰胺的脂肪中去除最终的氢, 有降低体内神经酰胺总量的作用的.
这一发现强调了神经酰胺在代谢健康中的作用，并指出DES1是一种“可药物”靶点，可用于开发治疗代谢紊乱（如前驱糖尿病）的新疗法, 糖尿病和心脏病——它们影响着数亿美国人的健康. 科学家们 大发娱乐 和默克研究实验室领导了这项研究，发表在 科学 2019年7月4日.
“大发娱乐已经确定了一种非常有效的潜在治疗策略, 并强调了复杂的生物系统是如何受到化学变化的深刻影响的,” 斯科特·萨默斯博士.D., 营养和综合生理学的主席, 他和大卫·凯利是这项研究的共同资深作者, M.D.他曾在默克研究实验室工作.
萨默斯说：“大发娱乐的研究表明，神经酰胺在代谢健康中发挥着重要作用。. “大发娱乐认为神经酰胺是下一个胆固醇."
这并不是萨默斯的研究小组第一次发现降低神经酰胺可以逆转糖尿病和代谢疾病的迹象. 然而, 在以前的实验中使用的技术造成了严重的副作用, 表明该方法不适合用于治疗应用.
这一次，他们没有大刀阔斧地解决问题，而是对方法进行了微调. 他们的理由是，在精确的时间和地点做出尽可能小的改变可能会产生更好的结果.
为了降低神经酰胺，研究人员用两种方法阻断了神经酰胺合成的最后一步. 萨默斯的研究小组对老鼠进行基因工程改造，使DES1的基因编码在成年后被关闭，并使该基因从全身组织中消失, 或者从肝脏或脂肪细胞中提取. 凯利的研究小组将短发夹RNA注射到成人肝脏中, 一种通过破坏RNA前体选择性地降低DES1产生的方法.
科学家们首先通过让成年老鼠吃高脂肪食物来测试新方法，这种食物类似于饼干面团，含有大量的糖和六倍于正常啮齿动物饮食的脂肪. 这些老鼠在三个月内体重增加了两倍. 肥胖给他们的代谢健康带来了压力. 他们出现了胰岛素抵抗和肝脏脂肪堆积，这都是代谢疾病的迹象.
在使用任何一种技术降低神经酰胺后的几周内，都有显著的变化. 老鼠仍然肥胖，但它们的代谢健康有所改善. 脂肪从肝脏中清除，它们对胰岛素和葡萄糖都有反应，就像健康的瘦老鼠一样. 与之前的干预相比，在为期两个月的调查中，小鼠保持健康. 目前正在调查对健康的长期影响.
“他们的体重没有改变，但他们处理营养的方式改变了，”萨默斯说. “老鼠很胖，但它们很快乐，也很健康."
在另一个范例中, 在给老鼠喂食高脂肪食物之前降低神经酰胺可以防止体重增加和胰岛素抵抗.
尽管降低神经酰胺对人体的影响尚不清楚, 有证据表明神经酰胺与代谢性疾病有关, 说夏天. 他指出，诊所已经在进行神经酰胺筛选测试，以评估个人患心脏病的风险.
萨默斯和凯利现在正在开发抑制DES1的药物，目标是开发新的治疗方法. “该项目大发娱乐提供了大量的验证，证明这是一个谨慎而高效的干预点,凯利说。.
当好事变坏
如果神经酰胺导致健康状况不佳，那大发娱乐为什么要把它们放在首位呢? 萨默斯的研究小组通过测量脂质如何影响新陈代谢来解决这个问题. 他们发现神经酰胺触发了一系列促进脂肪在细胞中储存的机制. 它们还会损害细胞使用葡萄糖（一种糖）作为燃料的能力.
这些效应的证据包括分子途径的激活, 一种蛋白激酶/ PKB, 这既抑制了细胞合成糖的能力，也抑制了细胞从血液中吸收糖的能力. 同时, 神经酰胺通过使肝脏细胞增加脂肪酸储存和脂肪组织减少脂肪燃烧来减缓脂肪酸的周转.
萨默斯说，电池使用燃料的方式的转变在短期内是一个优势. 这是因为神经酰胺在硬化细胞膜和促进脂肪储存方面还有另一个作用，这增加了神经酰胺的产生. 这些数据表明，神经酰胺的一个好处是保护细胞. 当食物充足，细胞充满脂肪时, 神经酰胺水平的增加增强了细胞的外膜, 防止破裂.
“担任这个角色通常是好事，但也有可能是坏事,特雷弗·蒂佩茨解释道, 萨默斯实验室的一名研究生. 他是uu健康研究助理教授，Bhagirath Chaurasia博士.D.他们的两位默克同事拉斐尔·马约拉尔Moñibas博士.D.刘金琪博士.D.，分享主要作者身份.
蒂佩茨解释说，问题出现在长期过剩的时候, 比如在肥胖期间, 当神经酰胺持续高水平时. 持续转向脂肪储存，不再使用糖作为燃料，会导致脂肪肝疾病和胰岛素抵抗.
“大发娱乐认为，大发娱乐的研究结果告诉大发娱乐，神经酰胺进化成了一种营养传感器,查拉西亚说. 他说神经酰胺起到了信号的作用, 当进入细胞的脂肪量超过能量需求和储存能力时，大发娱乐身体应对.
这些发现有助于深入了解人体细胞如何评估营养状况并相应地调整其行为.
# # #
这项研究发表在“靶向神经酰胺双键改善胰岛素抵抗和肝脂肪变性该研究是由大发娱乐的研究人员合作进行的, 默克研究实验室, 贝克IDI心脏和糖尿病研究所, 文莱达鲁萨兰国大学和SCIEX.
研究人员得到了美国国立卫生研究院的支持, 美国糖尿病协会, 青少年糖尿病研究基金会, 美国心脏协会和马戈利斯基金会.
萨默斯和凯利是Centaurus Therapeutics公司的股东和顾问.