在 莎朗·埃克尔斯·斯蒂尔转化医学中心 在犹他大学 约翰一. 莫兰眼科中心 解释了为什么携带与年龄相关性黄斑变性（AMD）发展密切相关的基因变异块的人可能会患上这种疾病，并确定了减缓甚至逆转疾病进展的潜在治疗途径.
黄斑变性是世界范围内不可逆转失明的主要原因，也是55岁及以上美国人失明的主要原因. 经过超过15年的研究，使用了大量捐赠的人类眼部组织, 科学家们发现，在视网膜色素上皮(RPE)-布鲁赫膜界面，HtrA1蛋白通常随着年龄的增长而增加, 大发娱乐维持这个区域的正常功能. RPE是一个细胞层，它向视网膜的光敏感光细胞输送营养物质并清除废物.
这些新数据表明，在10号染色体上有amd相关风险变异的个体中，情况并非如此. 这些变异被发现损害了基因的表达 HTRA1 基因通过RPE, 导致RPE-Bruch膜界面的HtrA1蛋白水平在衰老过程中降低了大约50%. 不能产生足够水平的HtrA1蛋白会破坏眼睛的这一关键区域，并与amd相关的病理有关, 包括异常沉积物的沉积和异常血管的发育.
这些发现来自SCTM执行主任的实验室 格里高利年代. 接触博士, 首次解释了HtrA1在维持眼部健康中的重要作用，并与之前发表的其他文献相矛盾. 它们有望为10号染色体定向AMD的新疗法的发展大发娱乐提供信息.
这些研究数据将于2021年7月19日当周出现在 美国国家科学院院刊 (PNAS): “染色体10q26驱动的年龄相关性黄斑变性与维生素d水平降低有关 HTRA1 人视网膜色素上皮."
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首席作者布L. 威廉姆斯博士说，她的团队发现，维生素d水平显著降低 HTRA1 RPE中的信使核糖核酸（mRNA）和RPE- bruch膜界面分泌的HtrA1蛋白. 减少 HTRA1 发现表达具有风险等位基因特异性, 但只在RPE中，而不是在视网膜或脉络膜中. 值得注意的是, 研究小组还将与amd相关的10号染色体的一个大的遗传区域缩小到一个小得多的因果区域, 是什么导致了 HTRA1.
“大发娱乐的发现意义重大，因为它们表明HtrA1通常在老化过程中保持RPE-Bruch膜界面的完整性, 在本质上, 翻转细胞外物质，防止异常沉积物（包括基底层流沉积物）在RPE和Bruch膜之间积聚,威廉姆斯说。. “早期未发表的SCTM研究记录了10号染色体与基底层流沉积形成之间的重要联系. 认为HtrA1具有保护作用与人们的预期相反，因为HtrA1蛋白的升高被认为是导致骨关节炎等疾病的一个因素."
访问超过8个独特的存储库,000对捐赠的人眼对这项研究至关重要，因为没有动物模型可以准确地模拟10号染色体导向的AMD的生物学. 这个关键资源允许SCTM团队进行比较 HTRA1 来自有或没有10号染色体相关风险基因型的供体的眼睛中的表达.
“大发娱乐能够得出这些令人兴奋的结果，要感谢大发娱乐的眼睛捐赠者和他们的家人,哈格曼说. “大发娱乐非常感谢他们珍贵的礼物."
SCTM团队进行了一系列困难且耗时的实验，得出了突破性的结论, 这与先前发表的文献报道的人类眼部组织或血液中HtrA1水平没有差异或升高相矛盾. 哈格曼指出：“那些特殊的研究使用的样本太少，分析是用神经视网膜和白细胞进行的, 而不是RPE-Bruch膜, 哪里是AMD发病的主要部位."
“不幸的是, 先前研究产生的数据导致了治疗方法的开发和测试，其中一些目前正在进行人体临床试验，旨在降低HtrA1的总体水平, 这种方法可能会加剧AMD的进展,哈格曼说. “大发娱乐的团队一直孜孜不倦地追求准确性, 进行了许多极其困难的实验来获得这些数据. 他们年复一年地坚持下去, 我对这个天才团队的数据和科学敏锐度感到无比兴奋."
“这些数据对整个领域和患有这种毁灭性疾病的患者都很重要, 特别是鉴于发展的治疗技术，以纠正基因切除缺陷区域和修复它."
具有广泛影响的方法
威廉姆斯说，这项研究将产生广泛的影响.
“这些数据对整个领域和患有这种毁灭性疾病的患者都很重要,她说, “特别是考虑到目前正在发展的治疗技术，通过切除缺陷区域并修复它来纠正基因."
SCTM科学家和临床医生现在专注于开发一种治疗10号染色体定向AMD的方法. 他们还开发了一种潜在的治疗方法，用于治疗由于1号染色体上的异常基因而有患AMD风险的个体. 1号染色体和10号染色体加在一起，占患AMD遗传风险的50%以上.
这是接触在PNAS上发表的第二篇与AMD主要遗传基础相关的文章. In 2005, 一篇具有里程碑意义的论文揭示了补体因子H的遗传变异和单倍型以及1号染色体上的相关基因使个体易患AMD.
“当博士. 哈格曼在近30年前开始了他的amd相关研究, 他是一名海洋生物学家，他决定改变方向，在这个可怕的时候研究AMD, 致盲疾病被简单地认为是一种任何人都无能为力的疾病,” 兰德尔·J·奥尔森，医学博士莫兰眼科中心首席执行官兼眼科和视觉科学杰出教授. 他不接受这个说法. 我不接受. 因此, 大发娱乐创建了SCTM作为一个独特的学术模式，旨在通过与慈善家、行业以及国内和国际科学合作者的合作，将发现迅速转化为治疗方法."
2014年，作为与艾尔建研发合作的一部分，一项重要的基因表达研究使用了来自700多名捐赠者和患者的各种眼部组织和血细胞, 生成约9.20亿数据点，并揭示了与基因导向AMD生物学相关的新见解.
“很明显，大发娱乐的方法是有效的，”奥尔森说. 哈格曼和他的团队已经大大提高并将继续提高大发娱乐对AMD的认识，并开发治疗方法."
SCTM的作者团队是：布L. 内森·威廉姆斯. 杰米·D·西格尔. 克里斯·加德纳. 帕帕斯，莫妮卡·C. 克罗宁，克里斯蒂娜·阿马特·迪·圣菲利波，罗伯特·A. 刘瑾，安施塔特，马克A. Toso, Lisa Nichols, Timothy J. 杰奎琳·R·帕内尔. 夏娃，保罗·L. 穆萨·巴特尔. 伯特。T. 理查兹和格雷戈里. 接触.
这项研究得到了美国国立卫生研究院（R01 EY014800）的部分资助, R24 EY017404); charitable donations made to the Sharon Eccles Steele Center for Translational Medicine; and an unrestricted grant from 研究 to Prevent Blindness, 纽约, NY, 眼科和视觉科学系, 犹他大学.
关于约翰A. 莫兰眼科中心
约翰A. 犹他大学莫兰眼科中心是西部山区最大的眼科临床护理和研究机构, 拥有60多名教职员工和10个卫星诊所. 医生在所有眼科专科大发娱乐提供全面的护理, 这使得莫兰眼科中心成为治疗超过145例复杂病例的主要转诊中心,000名病人就诊，约7,每年000例手术. 莫兰支持15个研究实验室, 其莎伦·埃克尔斯·斯蒂尔转化医学中心致力于通过公私合作伙伴关系将实验室发现迅速转化为治疗方法. 首席执行官兼眼科和视觉科学杰出教授兰德尔·J·奥尔森, MD, 领导着500多名员工努力实现莫兰眼科中心的愿景，即没有失明的人, 眼科疾病, 或者视力障碍应该没有希望, 理解, 和治疗.